Anticorps Immuno-Modulants

Ipilimumab (Nom commercial Yervoy) est un anticorps immune-stimulant qui fonctionne en bloquant la molécule CTLA4 à la surface des cellules T.  Deux essais cliniques randomisés montrent que  l’ipilimumab améliore la survie de patients ayant un mélanome par comparaison à une chimiothérapie standard (dacarbazine) et au vaccin peptidiques (qp100).

 

Les nouvelles cibles en cours d’investigations incluent:

 

• Le récepteur PD-1 (programmed death-1) est un récepteur inhibiteur du système immunitaire exprimé par les lymphocytes activés. On peut bloquer le récepteur ou le ligand par des anticorps spécifiques. Les anticorps reconnaissant la molécule PD-1 incluent le BMS-936558 (ou encore appelé MDX-1106 ou ONO-4538) et le MK-3475, qui sont en cours de développement clinique. Les premiers résultats cliniques obtenus montrent un effet encourageant chez certains patients avec un mélanome ou d’autres cancers.
• CD40 est une molécule à la surface des cellules CD8, qui peut être stimulée par l’anticorps CP-870, 893. Cet anticorps utilisé seul montre un effet intéressant chez des patients avec un mélanome et est actuellement étudié en association avec des anticorps bloquant la molécule CTLA-4.
• CD137 est une molécule qui fournit un signal de co-stimulation aux cellules T. Des anticorps activant la molécule CD137 induisent la régression de tumeur dans des modèles expérimentaux chez l’animal. Un anticorps stimulant CD137 (le BMS-663513) est en cours de développement clinique pour le mélanome.
• OX-40 est une molécule exprimée uniquement par les cellules T activées et son rôle principal est d’être un récepteur co-stimulateur tardif pour les cellules T. L’OX40 est un anticorps le reconnaissant et est actuellement testé sur le mélanome.

 

Le transfert adoptif de cellules T et de cellules dendritiques (CD):

La thérapie par transfert adoptif de cellules est une méthode qui utilise les propres cellules T ou CDs, qui ont été cultivées et modifiées au laboratoire afin d’améliorer leur fonction, et sont ensuite réinjecté au patient. La majorité des essais cliniques ont utilisé des LITs  (lymphocytes infiltrant la tumeur), cellules immunitaires présentent dans la tumeur, pour générer des traitements. Les patients traités avec cette méthode doivent d’abord subir la résection ou ablation de leur tumeur; les LITs sont ensuite isolés en laboratoire, multipliés et activés. Quand les cellules sont prêtes à être réinjecté au patient, ces derniers doivent subir une forte dose d’irradiation afin supprimer le système immunitaire. Sinon, les cellules réinjectées seraient rejetées par l’organisme du patient et deviendraient donc non fonctionnelles. Enfin, les cellules sont réinjectées au patient.

 

Bien que dans un essai clinique, plus de 50% des patients ont bien répondu à cette thérapie, la sélection des patients et le manque d’accès à ce traitement le rendent impossible à généraliser pour le moment. Aucune autre réponse de cette envergure n’avait encore été montrée par immunothérapie chez des patients. Ces résultats n’ont pas encore été confirmés par d’autres centres ou ne peuvent être généralisés.

 

Récemment, des tentatives ont été faites en utilisant les cellules provenant du sang périphérique plutôt que de la tumeur. Ces cellules ont été génétiquement modifiées grâce à des rétrovirus pour être spécifique contre le mélanome. Là encore, les patients reçoivent de forte dose d’irradiations avant que les cellules ne soient réinjectées. Seulement 12% de patients ont bien répondu à cette thérapie, mais plus de patients pourrait être traités par cette méthode. Des recherches sont en cours pour l’améliorer.

 

Le transfert adoptif de cellules T est proposé par très peu de centre dans le monde, et est toujours à un stade expérimental. Il y a actuellement plusieurs essais cliniques disponibles utilisant différentes approches de transfert adoptif de cellules chez des patients atteints de mélanome.

 

Les Vaccins:

Le cancer se développe dans l’organisme à partir de ses propres tissus, c’est pourquoi, le système immunitaire peut ne pas être capable de reconnaitre les cellules cancéreuses comme de dangereux envahisseurs comme les virus ou les bactéries. Ainsi, il ne peut pas être aussi efficace contre le cancer qu’il ne l’est pour les maladies infectieuses.

 

Un vaccin ou une immunothérapie spécialisée contre le cancer est une forme de traitement expérimental qui stimule le système immunitaire à reconnaître les antigènes à la surface des cellules cancéreuses. Les vaccins contre le cancer sont des immunothérapies qui cherchent à stimuler la réponse immunitaire contre les cancers. Ils sont injectés au patient sous la peau, dans le sang ou dans le système lymphatique.

 

Cela prend du temps pour que le corps se construise ses propres défenses, ainsi l’effet bénéfique d’un vaccin peut mettre plusieurs mois à se mettre en place. Quand le vaccin est efficace, il peut engendrer une régression de la tumeur qui dure plus longtemps que celle obtenues par la chimiothérapie et ceci avec moins d’effets secondaires que ceux provoqués par la chimiothérapie, ou d’autres formes d’immunothérapies comme l’interféron ou les interleukines. Malheureusement, seulement 5% des patients ont vu leur tumeur régresser avec ce type de vaccin contre le cancer.

 

 

Les Vaccins de Cellules Tumorales

 

Ils utilisent toutes les cellules ou une partie des cellules du mélanome, obtenues lors de l’ablation de la tumeur par chirurgie.

 

Les cellules tumorales peuvent provenir d’un seul patient, d’un autre ou de plusieurs donneurs.

 

• Les vaccins Autologues contiennent des antigènes du mélanome obtenus à partir des cellules cancéreuses du patient.
• Les vaccins Allogenéiques sont fabriqués à partir de cellules tumorales provenant d’un autre individu que le patient.

 

 

Les Vaccins contenant des Antigènes Tumoraux

 

Les vaccins d’antigènes tumoraux sont fabriqués à partir d’antigènes spécifiques isolés de cellules tumorales ou produits par synthèse chimique ou génétique. Les antigènes sont associés à des substances, cellules ou organismes qui vont les transporter au système immunitaire.

 

 

Les Vaccins en Cours d’Etude incluent:

 

• Les Vaccins Peptidiques: Un essai Clinique randomisé de phase III avec le peptide MAGE-A3, chez des patients dont le mélanome a été retiré chirurgicalement, vient d’être fini et on en attend les résultats. Un autre essai clinique randomisé de phase III a montré un effet bénéfique de l’ajout du vaccin, contenant le peptide gp 100 dérivé d’un mélanome, au traitement standard de fortes doses d’IL-2 chez des patients avec un mélanome métastatique. Malheureusement, ces vaccins ne sont pas encore disponibles en dehors des essais cliniques.
• Les Vaccins Viraux: Les virus sont très doués pour infecter les cellules et stimuler le système immunitaire. Un nouveau type de vaccin, l’OncoVEX, est actuellement testé dans un essai clinique de phase III. Les premiers résultats sont prometteurs. Ce vaccin dérive du virus de l’herpès et a été modifié pour le rendre incapable d’infecter des cellules. Ce vaccin est injecté directement dans la tumeur et peut ensuite se diviser uniquement dans les cellules tumorales en entraînant leur mort. L’action de ce vaccin est augmentée par un immuno-stimulateur, le GM-CSF. Le système immunitaire ainsi activé peut se battre contre les tumeurs n’ayant pas été injectées.
• Les Vaccins de Cellules Dendritiques: Les cellules Dendritiques sont des cellules spécialisées dans la présentation des antigènes. Elles sont très efficaces pour alerter, les cellules T au repos, de la présence de tissu étranger. Les vaccins contenant des cellules dendritiques utilisent des cellules dendritiques porteuses et présentatrices d’antigènes de mélanome au système immunitaire afin d’activer une réponse immunitaire.

 

Les Cytokines Immuno-Stimulatrices:

Les cytokines sont des protéines, secrétées par de nombreuses cellules de l’organisme, qui régulent de nombreux processus physiologique dont les réponses immunitaires. L’Interleukine 2 et l’interféron sont tous les deux des cytokines capables de stimuler le système immunitaire, qui ont été approuvé pour le traitement du mélanome. D’autres cytokines immuno-stimulatrices telles que IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 et l’IL-21 sont actuellement en développement clinique pour le mélanome.

 

La Bio-chimiothérapie :

La biochimiothérapie est une immunothérapie utilisée en association avec la chimiothérapie. Des essais cliniques évaluent actuellement son efficacité en tant que thérapie adjuvante pour des mélanomes de haut risque et comme thérapie unique pour des mélanomes avancés.

 

Plusieurs études montrent que la biochimiothérapie peut être est plus efficace pour réduire la taille de tumeurs qu’une chimiothérapie seule contenant une ou plusieurs drogues. Il n’y a, cependant,  aucune évidence, qui montre que la biochimiothérapie est plus efficace dans l’amélioration de la survie, qu’une chimiothérapie à une seule drogue, à plusieurs drogues ou qu’une immunothérapie simple. Par ailleurs, des études ont montré que cette forme de thérapie était associée avec des effets secondaires sévères.

 

A cause du manque d’effet significativement bénéfique sur la survie, étudié dans des essais bien menés par multiples centres de recherche, la biochimiothérapie n’est à l’heure actuelle pas une thérapie recommandée.